颜宁获聘新职担任深圳湾实验室主任 ​“归去来兮”的她到底在做些什么？

  日前，经深圳市委人才工作领导小组推荐、广东省科技领导小组同意，深圳湾实验室建设发展协调小组审定，聘任颜宁为深圳湾实验室主任。

  3月22日上午，深圳湾实验室召开员工大会。省市有关部门负责同志宣读文件，深圳医学科学院（筹）院长、深圳湾实验室主任（兼）颜宁，中国科学院院士、深圳湾实验室常务副主任吴云东先后发言。深圳湾实验室党委书记胡晓军主持会议。

  颜宁发表讲话，感谢省市区有关领导、部门的支持与信任，感谢实验室全体员工的辛勤努力，并向吴云东院士等实验室领导班子所付出的心血、做出的突出贡献致以敬意。颜宁表示，她愿与实验室全体员工以及关心实验室发展的各界友人一起，群策群力，攻坚克难，为建设国际一流科研机构而奋斗。

  吴云东在讲话中表示，实验室取得的成绩是在省市区各级领导全力支持下，实验室全体员工一起努力的结果。回顾实验室四年发展历史，心中充满感激与欣慰。在新冠疫情巨大冲击下，实验室全体攻坚克难，夜以继日，同心协力，已完成了第一阶段的建设任务，打下了坚实的基础。

  他表示，对由颜宁担任主任引领实验室未来发展充满信心，希望我们大家不忘初心，精诚团结，创造实验室更美好的明天。

  胡晓军表示，实验室成立四年来，上下安定和谐，秩序井然，人才荟萃，成绩斐然。未来，实验室全员将以更加饱满的热情，更加扎实的作风，勠力同心，艰苦奋斗，不辜负各级领导的殷殷期待，真正让实验室成为世界级创新高地。

  广东省科技厅、深圳市委组织部、深圳市科学技术创新委员会有关部门负责同志；深圳湾实验室领导班子成员，科学家代表及中层干部等参加会议。

  据深圳湾实验室官网介绍，深圳湾实验室（生命信息与生物医药广东省实验室）是广东省、深圳市建设粤港澳国际科学技术创新中心和综合性国家科学中心的重大战略部署。以协同攻克生命健康重大科学难题为导向，以肿瘤、代谢与心血管、神经退行性、传染性等重大疾病的预防、诊断和治疗为焦点，以IT+BT融合及多学科交叉为特色，开展疾病机理、生命信息、创新药物、医学成像等领域研究。

  去年11月1日，颜宁宣布将辞去普林斯顿大学教职，出任深圳医学科学院创始院长。12月10日，深圳医学科学院（筹）揭牌，颜宁获发聘书，出任院长。

  颜宁在致辞中说，将脚踏实地、敢为人先，努力把深圳医学科学院打造成立足深圳、引领湾区、辐射全国、有国际影响力的生物医药人才教育培训和科学研究、转化创新基地。

  记者注意到，颜宁是结构生物学家，曾就读于清华大学生物科学与技术系、美国普林斯顿大学分子生物学系。

  2007年，未满30岁的颜宁任清华大学教授、博士生导师，成为“清华最年轻教授”。

  颜宁的科研成果更令人瞩目——2009年以来，她以通讯作者身份在国际最有一定的影响力的顶级学术期刊《自然》《科学》《细胞》上发表了19篇论文，其中两篇被《科学》“年度十大进展”引用。

  2017年5月，颜宁受聘为普林斯顿大学分子生物学系雪莉·蒂尔曼终身讲席教授职位，2019年4月当选为美国国家科学院外籍院士，2021年4月当选为美国艺术与科学院外籍院士。

  大家好，我是谷智轩。本月初，在2022年深圳全世界创新人才论坛上，著名结构生物学学者颜宁宣布，将会辞去美国普林斯顿大学教职，全职回国，协助创立深圳医学科学院（SMART），并出任创始院长。颜宁教授的经历颇具传奇色彩，不过本期《轩讲》不聊她的经历，而是聊聊她正在做的事情，包括科学研究上的，以及她即将在深圳开创的新事业。

  我们先来看一下颜宁在普林斯顿大学分子生物学系的简介，上面写着，她的研究领域，是生物化学、生物物理学和结构生物学，具体的研究对象，是膜运输和脂类代谢的结构与化学基础。我给简单解释一下。细胞膜大家都知道吧，就是包在细胞外面的一层很薄很薄的膜，平均厚度不到10纳米。别小看这层薄膜，它由脂类、膜蛋白、多糖构成，不但成分复杂，而且结构也很复杂，还长期处在流动状态。它的一项重要功能，就是只允许特定的物质进出细胞，还会帮忙把这么多东西运进运出。这样的一个过程，就叫“膜运输”。

  我们都知道，油水不相容。油就是一种脂质。脂质分子不溶于水，有疏水性。细胞膜的脂质双分子层，会像墙壁一样围住细胞，把一些亲水性化合物，比如说糖、氨基酸、离子、药物，统统拦住。那它们要进进出出，怎么办呢？只能走“大门”呗。细胞膜上面，有各种各样的“门”。这些门一般由蛋白质构成，也就是膜蛋白。它们有各种各样的形状，开合的方式也不一样。有的呢，一直打开着，只要形状、大小、电荷对上了，就让过。有的平时关着，受了刺激才打开。比如说，有遇到物理刺激打开的“机械门控”；受到化学物质刺激打开的“配体门控”；还有“电压门控”，顾名思义，细胞膜电势变化，“门”才打开，是不是听上去就很高端？还有一种“门”，要更“负责”一点，有“门卫”守着。“快递”来了，“门卫”认证、接手，再亲自送到里面。前面说的“门”，叫作“通道蛋白”，“门卫”，叫作“载体蛋白”，它们合起来，都叫“转运蛋白”。

  我们身体里面，每个细胞的“外墙”上，都有许许多多这样的“门”，几乎针对每类物质，都有量身定制的“门禁”系统，还经常是好几套“门禁”配合使用。你说这事复杂不复杂？但是不弄清楚又不行。因为很多疾病，都和这些“门”的功能失常有关。比如说，葡萄糖转运蛋白（GLUTs），如果出了问题，就会影响葡萄糖的正常吸收，导致大脑萎缩、发育迟缓、癫痫等一系列疾病。再比如说，电压门控钠离子通道和钙离子通道，和心率紊乱、癫痫等疾病有关。要治疗这类疾病，首先就要知道，“门禁系统”是哪里坏了，才能思考怎么去修补。后面这半程，就是设计药物、疗法的过程，修补的位置，叫做药物靶点。

  颜宁团队主要研究的对象，就是这些“门”，上面提到的葡萄糖转运蛋白啊，电压门控离子通道啊，都在其列，而且是研究的重点。再具体一点，这些科学家的工作，是用各种生物物理和生化化学方法，去琢磨这些蛋白质“门禁系统”的构造，以及它们放行的对象是谁、具体是怎么运转的。这也是怎么回事说颜宁是结构生物学家。

  结构生物学是一门用很多方法，研究生物大分子空间结构、动态过程和功能的交叉学科。转运蛋白就属于是一种生物大分子。不过，虽然叫“大分子”，它依旧很小，你们想，细胞膜才不到10纳米厚，它上面的蛋白质，能有多大？这个大小，别说眼睛看了，光学显微镜都不顶用，因为光的波长都要几百纳米，用麻绳探针孔，能找着么？电子显微镜倒是可以，但在观察蛋白质方面，它的短板也不少。

  首先，大生物分子，它是活的，会动，会改变姿态，在溶液里也不老实待着，而是漂来漂去。咱们要仔仔细细地观察活的动物，就说一条鱼吧，是不是最好能想个法子，把鱼给固定住？观察有活性的蛋白质也是如此，要先把它们给固定住。比如说，把蛋白质结晶，也就是把蛋白质放到溶剂里面，让溶液过饱和，再通过降低溶解度，析出蛋白质晶体。但是，我说得简单，实际上，蛋白质大分子的结晶是十分艰难的，因为它们的分子链太长，非常容易扭曲、缠到一起，还有很多修饰，就像雾里看花一样。而且结晶的过程，还会受到大量因素的影响，不好控制。所以很多人都说，蛋白质结晶既是一门科学，也是一门艺术。

  像颜宁解析的葡萄糖转运蛋白GLUT1，结晶就很困难。这种分子修饰很多，而且高度动态，结构很不稳定。自从1985年鉴定出它的基因序列之后，世界那么多顶尖实验室攻关了近三十年，都没能搞明白它的三维结构。直到颜宁和她的团队，先是通过改变了蛋白的一个氨基酸，去掉了GLUT1的糖基化修饰，又找到GLUT1的一种天然存在的致病突变体，把它多变的结构，锁定到不容易变化的状态，这才成功表达、纯化、结晶，最后通过X射线衍射成像，分析出它的三维晶体结构。这项发现，也是颜宁最有份量的研究成果之一。

  除了需要结晶、结晶困难之外，电镜观测蛋白质分子的难点，还在于两个地方。一方面，蛋白质分子是比较脆弱的，如果照射过量电子，就会打断化学键，破坏蛋白质的结构。这也叫“电子辐照损伤”。

  所以，观察蛋白质分子，要严格限制电子照射剂量。但是剂量不够，观察到的图像，就看不清楚。这也是一个悖论。另一方面，只有在真空环境中，电子才能稳定有序地排列，用于观察。但是蛋白质分子是泡在溶液中的，放到真空当中，溶液受到气压差，会流向电子显微镜，影响观测。所以，未解决这样一些问题，科学家们发明了一种的新装备，叫做冷冻电镜（Cryo-SEM）。原理呢，是通过瞬间把样品冷冻到零下170℃，将分子固定在一层薄薄的玻璃态冰晶里面。这样一来，不需要结晶，也能把蛋白质分子给“定住”。而且，也不存在溶液流向电镜的问题。至于电子剂量太小，看不清楚图像的问题，可以拍摄成千上万张照片，再通过计算机处理来强化图像，进行三维建模。

  冷冻电镜技术，在2010年前后基本成熟，开始大规模应用。这对结构生物学家来说，那真是瞌睡了送枕头。有了趁手的工具，他们的研究能够说是突飞猛进，成果井喷式增长。颜宁，以及她的恩师施一公，就是第一批将冷冻电镜技术引进国内的学者。清华大学投资数百万美元，引进设备，招募专家，早在2011年就搭建起了冷冻电镜的核心团队。而借助冷冻电镜，颜宁团队接二连三地做出了重大成果。比如2013年，发表了与疼痛通路有关的辣椒素受体TRPV1蛋白结构；2015年，发表了与肌肉兴奋收缩通路有关的电压门控钙离子通道复合物CAV1.1和RyR1的结构。之后，颜宁团队还进一步解开了葡萄糖转运蛋白GLUT1、GLUT3、GLUT4在不同功能状态的结构，并继续对电压门控钙离子和钠离子通道的各种复合物的结构、功能进行探讨。这些研究都对理解相关疾病的病理、找到潜在的药物靶点，做出了很大贡献。

  诺贝尔物理学奖获得者理查德·费曼曾半开玩笑地说过一句话，“许多基础的生物问题是非常容易解决的，只要能看到它们就行”。颜宁自己也说过，“结构生物学是打开人类观测分子世界的眼睛”。阻拦我们解开很多疾病奥秘的最大拦路虎，就是我们看不见体内这个微观世界正在发生啥。所以，人类发明了各种各样的工具去“看”，颜宁过去使用的X射线晶体衍射法，现在使用的冷冻电镜，都是这样的工具。不过，在目前阶段，即使是再先进的工具，都有局限性。所以，在得到蛋白质的氨基酸序列后，科学家们往往要通过种种方法，先对蛋白质结构可以进行一定的预测。比如说，从数据库里，找到与研究对象同源的已知蛋白质作为模板，再通过理论计算方式进行优化，得到预测的蛋白质结构模型。之后，他们再通过一系列的实验设计，去观测蛋白质，然后比对观测信息和模型，不断修正模型，最后得出结果。

  从结构预测到实验验证，可以说每一步都要消耗大量的人力物力，而且很多时候，甚至是大多数时候，实验结果会告诉你，你预测的结构不太靠谱，最好从头再来一遍。所以，结构预测得准不准，很大程度上就决定了这种字面意思的“猜-测”过程，要重复多少回。这就是人、dollar和时间的事。那科学家们当然希望，这预测能做得越准越好，最好一“猜”一个准，只要拿到氨基酸序列，就能通过某种炫酷的公式啊、模型啊，把结构算出来。这样，指不定连实验都省了，完美！

  不过，天底下哪有这样的好事啊。虽然蛋白质的折叠确实受物理规律的支配，但是蛋白质分子太复杂，含有的氨基酸从几个到几万个不等——要知道，100个氨基酸组成的蛋白质，就有3的198次方种可能的稳定结构，这还不算它与周围的溶剂分子相互作用。人类掌握的规律又那么有限，要判断这些氨基酸链的折叠方式，谈何容易？我打个比方，你知道一座房子有几块砖，几根梁柱，也知道把房子建起来，要符合力学定律，还有很多限制条件，比如说房子的功能，周围的环境，等等。那么，你可以算出房子长什么样吗？如果是一座泡在水里的，有大大小小、成千上万不一样的材料粘在一起的，用途尚不明朗的建筑呢？我只能说，很难的啦。

  几十年来，科学家们一直在总结规律，尽量把不太也许会出现的结构排除掉，缩小他们预测的范围。现在他们的主要出发点，是一个叫“自由能”的概念。能这么理解，自由能越高，蛋白质就越不稳定，易发生改变。所以，它会以自由能最小化的方式折叠起来。从这条规律出发，算结构变得容易了一些，但也有限。诺贝尔化学奖获得者理查德·亨德森就说过：“你能够最终靠能量最小化来做结构，最多可达60或70个氨基酸……但是一旦你想尝试1000个氨基酸左右的蛋白质，答案就会迅速变得遥不可及。”

  可能性太多，规律又太少，所以很长时间以来，预测蛋白质结构方面的进展，一直缓慢。科学家们还专门为这个事情，办了一个比赛，叫CASP，名称翻译过来，就是“蛋白质结构预测关键评估”大赛。主办方出题，给出几十个已经实验测出结构，但结果还没公开的蛋白质。参赛者答题，根据氨基酸序列，用自己的模型来算结构。然后由独立评审，比较这些模型和主办方的实验结果，给模型打分，分出高下。这个比赛两年举办一次，到今年刚好15届。前13届，进展都有限，慢到几乎看不出来，大家给出的模型，差别也没多少。直到2018年，突然蹦出了一个冠军，成绩比亚军高出20%。这下无论是学界内外，都炸开锅了。

  这个冠军，叫AlphaFold，和那个围棋下赢世界冠军的AlphaGo，来自同一家公司DeepMind。没错，它也是一个AI。

  这还没完。两年之后，AlphaFold二代又参加了比赛，还是第一，分数比上次还高。而且，这个AlphaFold2不但参赛了，还在一年后开源了，数据集向公众免费开放。到今年7月，它数据库里预测的蛋白质结构，已超越了两亿个。包括植物、细菌、线亿个蛋白质结构，全都进了它的数据库。而从几十万到两亿，它只花了两年的时间。

  好家伙，计算科学家搞出来的AI，不但抢了围棋大师、艺术家的饭碗，现在又来抢结构生物学家的饭碗了。所以网上不少人阴阳怪气，说颜宁现在回国，是因为被抢了饭碗，在美国混不下去了。

  不论是CASP大赛，还是AlphaFold，它们要做的事情，都是在提高预测蛋白质结构的准确度。我们前面说了，要了解蛋白质的结构、过程和功能，要一直地去“猜”和“测”。除非能保证百分之一百猜对，少0.1都不行，否则，还是一定要通过观测去验证。而百分之一百，不要说看不见的微观世界了，就算是看得见的宏观世界，有无数定理规律可循，还是没办法做到“百分之一百”。对不对，还是要试试才知道。而AlphaFold的准确度中位数，只有92.4，在没有蓝本的自由建模类项目中，只有87。科学家们也通过不断地使用，发现了它的不少缺陷，和可以改进的地方。

  比如说，运行AlphaFold神经网络所需要的参数和权重，需要大量的数据来进行训练。这一些数据来源于各大蛋白质数据库中，几十万个实验确定的蛋白质结构。有些复杂的结构，实验还没有解析出来，人工智能也就学习不到，也就预测不出来。而且，你白拿人家的研究成果来训练AI，总不好还拿它挣钱吧？必须免费啊！当然，这对DeepMind来说是个缺点，对别人估计不是。

  再比如说，蛋白发挥功能是一个动态变化的过程。你光知道“门禁”长什么样没用，还要知道它是怎么工作的。算结构，相当于算一幅静态画面，算过程，相当于预测一部电影的走向，一帧都不能出错。这个难度，就要大多了，还是老老实实，把电影看一遍吧。

  所以，至少在很长很长的时间，计算不能代替观测。结构生物学家，还是有很多事情要做的。被AlphaFold抢饭碗，主要是那些本身就是做结构预测模型的学者，以及帮助不断试错、重复实验的“实验室打工人”。预测结构更准确了，需要的实验次数就减少了，他们的工作量也就少了。不过，哪怕是这一批人，也未必会失业。现在搞科研，是需要研究的东西多，做研究的人少。减少大量的重复劳动之后，他们能够把精力和资源，投入其他领域，进行创造性工作。我自己觉得，至少在科研这一个方面，AI提高效率，目前来看，是利远大于弊的。

  至于颜宁教授会不会“失业”，在听了上面这些分析之后，你们觉得像她这样的顶级结构生物学家，普林斯顿大学终身讲席教授，会“失业”吗？相反，就像当年改变研究路径，从X射线晶体学转换到冷冻电镜一样，她一定会拥抱AI技术提供的助力，在科学研究上，更上一层楼。而且，此次颜宁回国，除了科研之外，另一个重要的目标，是“开宗立派”。

  宣布挂帅SMART之后，颜宁在接受媒体采访时，对这个选择做出了解释：她将人生分为吸纳、证明和输出三个阶段，第一个阶段是努力学习、充实自己，第二个阶段是努力工作以获得认可，而第三个阶段是把自己的所学、所感传递给更多人、扶持更多人。在深圳，她将努力实现第三个梦想。颜宁过去曾不断强调，一个好的科研环境，以及发达的科研相关产业，有多重要。试剂、设备不但贵，还买不到，好不容易获得的成果，却无法转化，也得不到回报。这一些状况，她都遇到过，也不希望更多的人遇到。而SMART运作灵活，有足够的资源，却没有条条框框，不定编制、级别，自主设岗，学术自治，市场化薪酬、社会化用人。这无疑是她为中国生物医药产业竖起一座灯塔的理想平台。

  在论坛现场，颜宁说：“经过几代人的共同努力，在10年、20年之后，在世界生物医药的版图上，深圳将会占有重要的一席之地。在当时，希望当大家说起生物医药的大湾区，首先想到的就是东半球的这里。”豪言壮语，振奋人心，但做什么，往往比说什么更重要。颜宁的科研成就，举世公认，她能否在中国这片土地上高举火把、薪火相传，我们拭目以待！